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Tazemetostat, un inibitore di EZH2, nel linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario e nei tumori solidi avanzati

Mutazioni o aberrazioni del potenziatore di attivazione di zeste omologo 2 ( EZH2 ) del complesso SWI/SNF ( ad esempio, mutazioni o delezioni delle subunità INI1 o SMARCA4 ) può portare a metilazione aberrante dell'istone, trasformazione oncogenica e dipendenza proliferativa dall'attività di EZH2.

Sono state studiate la sicurezza, l'attività clinica, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Tazemetostat, un inibitore selettivo di EZH2.

È stato condotto uno studio di fase 1 in aperto, multicentrico, di dose-escalation, con espansione di coorte pianificata alle due dosi più elevate al di sotto della dose massima tollerata.
Lo studio è stato condotto in due Centri in Francia: Institut Gustave Roussy ( Villejuif, Val de Marne ) e Institut Bergonié ( Bordeaux, Gironde ).

I pazienti eleggibili avevano linfoma non-Hodgkin recidivante o refrattario a cellule B o un tumore solido avanzato e avevano più di 18 anni, con ECOG performance status di 0 o 1 e una funzione adeguata dell'organo finale.

Tazemetostat è stato somministrato per via orale da 100 mg due volte al giorno a 1.600 mg due volte al giorno in cicli di 28 giorni.

L'endpoint primario era rappresentato dalla dose massima tollerata o la dose raccomandata di fase 2 di Tazemetostat, determinata dalla tossicità dose-limitante, dai valori di laboratorio e da altre misure di sicurezza o farmacocinetiche nel ciclo 1.

Tra il 2013 e il 2016, 64 pazienti ( 21 con linfoma non-Hodgkin a cellule B e 43 con tumori solidi avanzati ) hanno ricevuto dosi di Tazemetostat.

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento, indipendentemente dall'attribuzione del trattamento, sono stati astenia ( 21 su 64 eventi correlati al trattamento, 33% ), anemia ( 9, 14% ), anoressia ( 4, 6% ), spasmi muscolari ( 9, 14% ), nausea ( 13, 20% ) e vomito ( 6, 9% ), di solito di gravità di grado 1 o 2.

Una singola tossicità limitante la dose di trombocitopenia di grado 4 è stata identificata alla dose più alta di 1.600 mg due volte al giorno.

Non si sono verificati decessi correlati al trattamento; 7 pazienti ( 11% ) sono andati incontro a decessi non-correlati al trattamento ( 1 con 200 mg due volte al giorno, 4 con 400 mg due volte al giorno e 2 con 1.600 mg due volte al giorno ).

La dose di fase 2 raccomandata è stata determinata essere di 800 mg due volte al giorno.

Risposte obiettive durature, comprese risposte complete, sono state osservate in 8 pazienti su 21 ( 38% ) con linfoma non-Hodgkin a cellule B e 2 pazienti su 43 ( 5% ) con tumori solidi.

Tazemetostat ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e attività antitumorale in pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B refrattario, e tumori solidi avanzati, compreso il sarcoma epitelioide.
Ulteriori indagini cliniche su Tazemetostat in monoterapia sono in corso in studi di fase 2 in adulti e in uno studio di fase 1 in bambini, che stanno attualmente arruolando pazienti che hanno linfoma non-Hodgkin a cellule B e tumori INI1-negativi o SMARCA4-negativi. ( Xagena2018 )

Italiano A et al, Lancet Oncol 2018; 19: 649-659

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